Septembre 1356. Dans ce Paris du XIVe siècle, troublé par la guerre et les intrigues, deux jeunes italiens, Emilio et Giovanni, ainsi qu'un jeune avignonnais, Isidore, arrivent pour étudier à la prestigieuse Sorbonne, au Quartier latin. Ils y font la connaissance de trois autres jeunes, Gilles, compagnon barbier, Zéphirin, compagnon dans un atelier de gravure sur bois, et Adhémar, étudiant et poète, largement inspiré de Villon.
Au cours de joyeuses soirées, arrosées et coquines, à l'auberge de la Pie, une idée géniale va naître et faire son chemin auprès des jeunes gens : un siècle avant Gutenberg, ils vont imaginer le procédé de l'imprimerie.
Le dauphin, grand amateur de livres, va leur apporter son aide matérielle.
Mais des corporations (les libraires et la censure) redoutant les effets catastrophiques pour eux de cette révolution, s'organisent pour les neutraliser en les éliminant. Cinq des jeunes gens vont être assassinés successivement. Messire Jehan Toussac, lieutenant criminel au Grand Châtelet, va mener l'enquête et élucider le mystère des petits cubes de métal gravés de lettres, Les lettres diaboliques. Il finit par démasquer les coupables, mais il est assassiné à son tour.
Emilio, le seul rescapé de la bande, arrivera à s'enfuir de Paris grâce à son mentor, génial et généreux chirurgien ambulant, Anselme. Praticien instruit et aguerri, il retournera dans son Padoue natal.
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